Идентификация лигнановых соединений как новых ингибиторов 6-фосфоглюконатдегидрогеназы при раке лёгкого
Фото: Edward Jenner / Pexels
Оригинальное название: Identification of Lignan Compounds as New 6-Phosphogluconate Dehydrogenase Inhibitors for Lung Cancer
Авторы: Khan GB; Qasim M; Rasul A; Ashfaq UA; Alnuqaydan AM
Краткое содержание
Воздействие на ферменты пентозофосфатного пути (ПФП) стало перспективной стратегией борьбы с раком. 6-фосфоглюконатдегидрогеназа (6-ФГД), третий ключевой фермент ПФП, катализирует окислительное декарбоксилирование 6-фосфоглюконата (6-ФГ) с образованием рибулозо-5-фосфата (Ру-5-Ф) и CO2. Гиперэкспрессия 6-ФГД была описана при множестве видов рака и признана потенциальной мишенью для противоопухолевых препаратов. Настоящее исследование сосредоточено на использовании незаменимых инструментов виртуального скрининга для структурно-ориентированного поиска лекарств. В ходе исследования 17 000 природных соединений были подвергнуты скринингу по сайту связывания 3-фосфоглицерата (3-ФГ) на 6-ФГД с помощью программной среды молекулярного моделирования (MOE), что выявило 115 ингибиторов с более высокой селективностью и аффинностью связывания. Из 115 наиболее подходящих соединений в связывающей полости 6-ФГД было отобрано 15 соединений, которые прошли оптимизацию посредством строгих моделей оценки ADMET in silico, подтвердивших желательные фармакокинетические, фармакодинамические и физико-химические профили 5 лигандов. Дальнейшая оценка стабильности комплекса белок-лиганд методом молекулярной динамики (МД) выявила три потенциальных попадания со стабильной конформацией: секоизоларицирезинол, сирингарезинол и клеомискозин A. Кроме того, валидация ингибирования 6-ФГД была проведена с помощью ферментативного анализа in vitro с использованием очищенного белка 6-ФГД из эритроцитов человека и белка лизата клеток A549. Результаты анализов in vitro подтвердили данные, полученные in silico. Для оценки противоопухолевой активности вышеупомянутых соединений их подвергли анализу с помощью CLC-Pred — инструмента прогнозирования цитотоксичности in silico, который подтвердил их противоопухолевую активность в отношении нескольких линий раковых клеток при Pa > 0,5. Дополнительно подтверждение цитотоксичности in silico было выполнено с помощью теста МТТ (бромид 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) для коммерчески доступных попаданий — сирингарезинола и клеомискозина A — в отношении клеток рака лёгкого (A549). Результаты показали, что сирингарезинол имеет значение IC50 36,9 мкг/мл, тогда как клеомискозин A имеет значение IC50 133 мкг/мл. После теста МТТ анализ методом проточной цитометрии подтвердил, что соединения индуцировали апоптоз в клетках A549 дозозависимым образом. Данное исследование позволяет предположить, что соответствующие лигнановые соединения могут служить кандидатами для терапии рака лёгкого посредством ингибирования 6-ФГД. Кроме того, необходимо провести исследования in vivo для подтверждения их эффективности.
Продукция «Вейсфарм»
Витамины, минералы, средства для здоровья и гигиены. Разработка и производство по стандартам ЕАЭС, GMP и ISO. Продукцию можно купить в аптеках и на маркетплейсах.
Обзор научной публикации со ссылкой на первоисточник. Информация носит справочный характер, не является рекламой лекарственных средств или БАД и не заменяет консультацию специалиста.